Функциональные и структурные изменения миокарда в ранней стадии действия адриамицина (В.И.Капелько, В.Л.Лакомкин, В.Г.Цыпленкова)

Функциональные и структурные изменения миокарда в ранней стадии действия адриамицина

В.И.Капелько, В.Л.Лакомкин, В.Г.Цыпленкова

Кардиомиопатия, вызываемая длительным введением адриамицина (доксорубицина) - антрациклинового антибиотика, используемого для лечения опухолей у человека, представляет значительный интерес для экспериментальной и клинической кардиологии в связи с возможностью изучения ранних стадий патогенеза, поскольку возникающая в результате длительного введения адриамицина кардиомиопатия характеризуется весьма сходными признаками у животных и людей [1-3]. Длительное изучение патогенеза привело к формированию двух основных гипотез относительно причины развития адриамициновой кардиомиопатии. Основу первой гипотезы составляет повышенное сродство адриамицина к кардиолипину [4, 5] - одному из самых распространенных фосфолипидов мембран сердечной мышцы, особенно ядерных и митохондриальных. Связывая отрицательные заряды его концевых групп, адриамицин выключает кардиолипин из комплекса с другими фосфолипидами и белками, что нарушает мембранную функцию. В основе второй гипотезы лежит способность адриамицина усиливать процессы свободнорадикального окисления [1, 6]. Полагают, что нарушение начального комплекса электронно-транспортной цепи и окисления цитоплазматического NADH способствует переносу электронов на молекулу адриамицина с последующим аутоокислением семихинонов [7].

Повышенная уязвимость митохондрий миокарда по сравнению с митохондриями печени обусловлена повышенным содержанием в митохондриальной мембране кардиомиоцитов кардиолипина [4], обладающего повышенным сродством к адриамицину, и NADH внешней дегидрогеназы, катализирующей аутоокисление адриамициновых семихинонов [7]. Вместе с тем исследования in vitro демонстрируют высокое сродство молекулы адриамицина к белкам саркоплазматического ретикулума [8] и эндотелиальной NO-синтазе [9]. Наблюдаются также повреждения других мембран, нарушение функции ядра, структуры цитоскелета и внеклеточного матрикса, особенно при высоких дозах адриамицина [6, 10, 11].

В связи с такой многосторонностью токсического действия адриамицина важно выяснить, функция каких структур страдает в первую очередь, и как происходит репарация этих повреждений. Для этого мы изучали действие малых доз адриамицина на сократительную функцию изолированного сердца и тонус коронарных сосудов, а также их резистентность к окислительному стрессу сразу после введения адриамицина и через 2-3 нед.

Материал и методы

В работе использовали крыс-самцов Wistar массой 340-380 г. В первой серии опытов адриамицин («Ферейн», Россия) вводили непосредственно в перфузат изолированного сердца, во второй - посредством внутрибрюшинной инъекции в дозе 2,2 мг/кг. Контрольной группе крыс вводили физиологический раствор в таком же объеме. В данной серии часть животных, получивших адриамицин, была взята в опыт через 2 ч после инъекции, другая - через 2-3 нед.