|
|
|
Маркеры функции почек и оценка прогрессирования почечной недостаточности
Папаян А.В., Архипов В.В., Береснева Е.А.
Важной и вместе с тем трудной задачей является предотвращение или замедление прогрессирования почечной недостаточности при хронических заболеваниях почек. Широко обсуждается роль различных факторов прогрессирования: вида первичного поражения почек, системной артериальной и внутриклубочковой гипертензии, протеинурии, дислипидемии, пола, особенностей генотипа, курения и других. Ряд исследований посвящен изучению влияния на темп снижения функций почек различных терапевтических вмешательств: малобелковой диеты, ограничения соли и фосфатов в рационе, применения ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) и иммуносупрессивных препаратов, поддержания адекватной почечной перфузии, предохранения от инфекции и нефротоксичных агентов. Однако недостаточно внимания уделяется способам оценки прогрессирования хронической почечной недостаточности (ХПН), адекватности маркеров почечных функций и статистическим методам обработки полученных данных. 1. Маркеры функции почек Известные маркеры почечной функции делятся на прямые и непрямые (табл.1). Прямые маркеры непосредственно отражают функцию почек и не зависят от фактора времени. Непрямые маркеры представляют собой лишь время достижения пациентом условной «конечной точки», соответствующей определенному уровню функции почек.
Таблица 1. Маркеры прогрессирования ХПН
1.1. Прямые маркеры 1.1.1. Скорость клубочковой фильтрации по клиренсу экзогенных веществ (истинная СКФ) Измерение СКФ после введения экзогенных веществ является лучшим методом определения тяжести ХПН и оценки темпов ее прогрессирования. Вода поступает в просвет нефрона при фильтрации в клубочках. Для вычисления количества профильтровавшейся жидкости используют физиологически инертное вещество, свободно проникающее через гломерулярную мембрану с безбелковой частью плазмы. В этом случае его концентрация в клубочковой жидкости будет такой же, что и в плазме крови. Если это вещество не реабсорбируется и не секретируется почечными канальцами, то оно будет выделяться с мочой в том же количестве, в котором прошло через клубочковый фильтр. Так как большая часть воды фильтрата подвергается обратному всасыванию, то вещество, используемое для определения объема фильтрата, сконцентрируется во столько раз, во сколько раз уменьшится объем воды в почечных канальцах. Клиренс любой субстанции вычисляют по формуле Ван-Слайка:
(1)C=(U×V)/P,
где C - клиренс вещества (мл/мин), U - концентрация исследуемого вещества в моче (ммоль/л), Р - концентрация того же вещества в крови (ммоль/л), V - количество мочи, выделенное в 1 минуту (мл/мин). Для определения СКФ используются инулин, парааминогиппурат натрия, немеченный йогексол, (51) креатинин-этилендиаминтетрауксусная кислота ((51) Cr-ЭДТА). Оценка клубочковой фильтрации по клиренсу инулина признается «золотым стандартом» для определения почечной функции 2,3 . Инулин является полимером фруктозы и состоит из 32 молекул гексоз. Молекулярная масса его около 5200 дальтон. Инулин не связывается с белками плазмы и остается свободно растворенным в ее жидкой части. Молекула инулина меньше, чем поры клубочковой мембраны, поэтому он полностью переходит в клубочковую жидкость и находится в ней в той же концентрации, что и в плазме крови. Нормальная величина клубочковой фильтрации при исследовании инулиновым методом составляет (124,0±25,8) мл/мин 1,73 м2 поверхности тела у мужчин и (109,0 13,5) мл/мин 1,73 м2 у женщин. Нормальные значения СКФ по клиренсу инулина у детей разного возраста представлены в таблице 2.
Таблица 2. Клубочковая фильтрация по клиренсу инулина
В некоторых исследованиях клубочковая фильтрация оценивается по клиренсу изотопа 99mTc-ДТПА (технеция-99m-диэтилентриаминпентауксусной кислоты) во время проведения реносцинтиграфии, хотя имеются сообщения о меньшей точности этого метода по сравнению с клиренсом инулина. Значительная трудность при использовании любого экзогенного вещества, свободно фильтрующегося в клубочках, заключается в том, что необходимо поддерживать постоянную концентрацию этого препарата в крови во время исследования, для чего проводится его внутривенное капельное введение. Определение СКФ таким способом обременительно как для пациента, так и для исследователя, а также требует больших финансовых затрат. Недостатком также является высокая вариабельность СКФ. Отмечен циркадный суточный ритм СКФ и значительные различия уровня СКФ, определяемые у одного человека в различные дни. На СКФ влияют нагрузка пищевым белком и физическая активность. Колебания СКФ обусловлены наличием у здорового человека функционального почечного резерва. По мере прогрессирования ХПН вариабельность клубочковой фильтрации уменьшается, так как происходит потеря почечного резерва. Индивидуальные колебания клиренса инулина у здорового взрослого человека в течение года могут достигать 51 мл/мин × 1,73м2, а в течение недели 20 мл/мин × 1,73м2 и более. Применение этого метода для оценки прогрессирования почечной недостаточности у детей затруднено, поскольку по мере роста ребенка происходит постепенное увеличение СКФ. Таким образом, несмотря на то, что оценка СКФ по клиренсу экзогенных веществ является наиболее объективным маркером почечной функции, для повышения точности измерений необходимо выполнять частые исследования этого параметра в строго стандартизированных условиях или параллельно определять функциональный почечный резерв. 1.1.2. Скорость клубочковой фильтрации по клиренсу эндогенного креатинина Экзогенные вещества, используемые для определения СКФ, быстро выводятся почками, и после внутривенного введения их содержание в крови снижается. Поэтому широкое применение для измерения скорости фильтрации получило определение очищения крови от одного из эндогенных продуктов азотистого обмена - креатинина. Креатинин является продуктом метаболизма креатина мышц. Уровень продукции креатинина в организме зависит от объема мышечной массы и индивидуального уровня метаболизма человека. Результаты, полученные при определении очищения крови от эндогенного креатинина, близки к величине истинной фильтрации. Недостаток расчета показателя фильтрации по эндогенному креатинину по сравнению с инулином заключается в том, что креатинин при ряде заболеваний не только фильтруется, но частично реабсорбируется и секретируется. Обычно реабсорбция и секреция креатинина почти равны по величине. При некоторых состояниях секреция креатинина снижена, и его очищение может быть гораздо меньше истинного значения СКФ. Методика определения СКФ по клиренсу эндогенного креатинина включает в себя сбор мочи за определенный промежуток времени (от 2 до 24 часов) с последующим забором венозной крови. Подсчитывается минутный диурез, и измеряется концентрация креатинина в моче и крови. Клиренс креатинина рассчитывается по формуле (1). Сопоставление клиренса креатинина в отдельных пробах мочи и при анализе суточной мочи показало, что в первом случае он равен (111±7) мл/мин × 1,73м2, а во втором - (107±7) мл/мин × 1,73м2. Нормальные значения клиренса креатинина в разных возрастных группах представлены в таблице 3.
Таблица 3. Клиренс эндогенного креатинина
Однако клиренс креатинина подвержен большей вариабельности, поэтому его использование в качестве маркера почечной функции ограничено. Во избежание многочасового сбора мочи клиренс креатинина может быть рассчитан по формулам, в основе которых лежит зависимость СКФ от уровня креатинина в сыворотке крови. При этом необходимо принимать во внимание возраст, пол, рост, вес и даже расу пациента. Наиболее часто используется формула:
CCr = K×L/Cr;
где Cr - креатинин сыворотки (mg/dL), L - рост (см), К - коэффициент, равный 0,45 для детей до 1 года, 0,55 для детей в возрасте 1-18 лет, 0,7 для подростков с большой мышечной массой. Уравнение Cockroft-Gaut предложено для расчета клиренса креатинина у взрослого мужчины:
CCr=BW×(140-A)/(72×Cr),
где BW - масса тела (кг), А - возраст (годы), Cr - креатинин сыворотки (mg/dL). Женщины обладают меньшей мышечной массой, поэтому величину, полученную по этой формуле, надо умножить на 0,85. Это уравнение может применяться у пациентов, имеющих уровень креатинина не выше 5 mg/dL (0,44 ммоль/л). При более высоких уровнях креатинина завышение результата по сравнению с истинным клиренсом креатинина может достигать 16%. У пожилых пациентов с низкой мышечной массой может сохраняться низкий уровень креатинина, несмотря на значимое снижение почечных функций. Использование формулы Cockroft-Gaut и в этом случае даст завышенный результат. У таких пациентов рекомендуется оценивать клиренс креатинина по формуле Sanaka:
CCr = BW×(19Alb + 32)/100Cr (для мужчин), CCr = BW×(13Alb + 29)/100Cr (для женщин),
где BW - масса тела (кг), Alb - альбумин сыворотки (g/dL), А - возраст (годы). Недавно было опубликовано 6-е уравнение MDRD (MDRD6), которое по данным авторов, обеспечивает более точную оценку клубочковой фильтрации по сравнению с формулой Cockroft-Gaut и клиренсом эндогенного креатинина 18. Согласно этому уравнению СКФ = 198×Cr-0.858×A-0.167×SUN-0.293×UUN+0.249, где СКФ - скорость клубочковой фильтрации (мл/мин/1,73 м2), Cr - креатинин сыворотки (mg/dL), А - возраст (годы),SUN - азот мочевины сыворотки (mg/dL), UUN - азот мочевины мочи (mg/dL). Для пациентов женского пола полученную величину надо умножить на 0,822, а для пациентов негроидной расы на 1,178. Существуют и другие формулы для оценки клиренса креатинина. По мнению большинства авторов, все они, хотя и имеют среднюю корреляцию с другими методами, часто завышают или занижают истинное значение СКФ. Несмотря на это, приведенные формулы могут использоваться для приблизительной оценки функции почек, когда нет возможности корректно определить истинную клубочковую фильтрацию. Другой альтернативой повышения точности расчета СКФ является определение клиренса эндогенного креатинина после приема циметидина, который почти полностью блокирует секрецию креатинина в канальцах. Клиренс креатинина, измеренный после приема циметидина, приближается к истинному значению СКФ. Хотя оптимальная доза и время приема препарата окончательно не определены, взрослому человеку предлагается назначать 1,2 г циметидина за 2 часа до начала сбора мочи, что повышает точность результата. Сообщений о применении циметидина у детей нет. 1.1.3. Средний клиренс мочевины и креатинина (СCr/Ur) Средний клиренс мочевины и креатинина был предложен в 1967 году как достаточно точный параметр для оценки функций почек при тяжелой почечной недостаточности. Авторы выявили высокую корреляцию СCr/Ur с клиренсом инулина у пациентов с клубочковой фильтрацией ниже 20 мл/мин 1,73 м2. В дальнейшем эти данные были подтверждены другими исследованиями. Однако этот метод оценки функций почек не получил широкого распространения и клиницисты предпочитают пользоваться клиренсом эндогенного креатинина. 1.1.4. Креатинин сыворотки (Cr) и показатель 1/Cr Эти маркеры недостаточно точно отражают истинную функцию почек, но используются часто, так как затраты на определение креатинина низки и позволяет избежать обременительного для пациента сбора суточной мочи. Вариабельность Cr ниже, чем клиренса эндогенного креатинина, но требуется соблюдение стандартных условий забора крови во избежание изменений пула креатинина в организме пациента. Отмечено, что снижение СКФ на 50% от исходного показателя сопровождается удвоением креатинина сыворотки. Если пациент имеет СКФ 100 мл/мин × 1,73 м2 и креатинин сыворотки 1 mg/dL (0,088 ммоль/л), то при снижении СКФ до 50 мл/мин × 1,73 м2 креатинин вырастет до 2 mg/dL (0,177 ммоль/л). При дальнейшем падении СКФ до 25 мл/мин × 1,73м2 значение креатинина увеличится до 4 mg/dL (0,354 ммоль/л). Значимость Cr и 1/Cr повышается по мере прогрессирования ХПН. Изменения Cr становятся наиболее показательными при выраженном снижении почечной функции (СКФ < 25 мл/мин). Хорошо известно, что снижение функции на начальных этапах почечной недостаточности может происходить без изменений уровня Cr. Небольшие колебания уровня Cr при низких значениях, обусловленные нормальной вариабельностью или лабораторными погрешностями, приводят к огромному разбросу значений 1/Cr, что ограничивает использование рассматриваемых маркеров на ранних стадиях заболевания. Несмотря на эти недостатки, Cr и 1/Cr могут использоваться для оценки прогрессирования ХПН в краткосрочных исследованиях. 1.1.5. Почечный Kt/V (r-Kt/V) Индекс Kt/V, основанный на модели кинетики мочевины, был предложен для оценки адекватности гемодиализа. Впервые применение модели кинетики мочевины у додиализных пациентов было описано в 1995 году. rKt/V рассчитывается по формуле:
rKt/V = (KUr×10080)/V,
где KUr - клиренс мочевины (мл/мин), 10080 - количество минут в неделе, V - объем распределения мочевины, или количество воды в организме (мл). Выявлена высокая корреляция rKt/V с СCr/Ur и клиренсом мочевины, слабая со СКФ, рассчитанной по уравнению MDRD6, и клиренсом креатинина. Уровень rKt/V равный 2,0 соответствует клиренсу мочевины 7 мл/мин, среднему клиренсу мочевины и креатинина 10,5 мл/мин и является показанием к началу заместительной терапии в соответствии с NKF-DOQI. Индекс rKt/V также имеет недостатки, так как может оставаться стабильным или даже увеличиваться у больных с декомпенсированной ХПН при снижении объема распределения мочевины. 1.2. Непрямые маркеры Прогрессирование ХПН также предлагается оценивать с помощью непрямых маркеров. Для этого выбирается условная «конечная точка», например, первое повышение креатинина > 1,2 mg/dL (0,1 ммоль/л), потребность в заместительной терапии («смерть почки»), удвоение креатинина сыворотки или снижение СКФ на 50%. При использовании непрямых маркеров фиксируется время достижения пациентом условной точки или число исследуемых, достигших выбранной точки за определенный промежуток времени. D'Amico и соавт. (1993), Scholl и соавт. (1999) определили условную «точку невозвращения» в естественном течении IgA-нефропатии. У пациентов, достигших уровня креатинина сыворотки 3 mg/dL (0,265 ммоль/л), начинается необратимое прогрессирование почечной недостаточности. Несмотря на некоторую нечеткость и условность «конечной точки», рекомендуется использовать непрямые маркеры, так как несложно проводить их последующий анализ. 2. Оценка прогрессирования почечной недостаточности Предложено два принципиально отличающихся друг от друга подхода к оценке прогрессирования почечной недостаточности и влияния на этот процесс различных факторов. При первом не принимается во внимание временной интервал, в течение которого изменяется определяемый параметр, выбранный в качестве маркера, а второй предполагает рассмотрение изменения его значения во времени. 2.1. Оценка прямых маркеров без учета фактора времени При определении уровня креатинина (клиренса креатинина или любого другого прямого маркера) через выбранные промежутки времени наиболее простым способом оценки полученных данных является подсчет средних значений креатинина для групп пациентов с определением стандартного отклонения и последующим сравнением полученных данных с использованием t-критерия Стьюдента. Такой подход к оценке данных имеет большие недостатки. В ситуации, когда один или несколько пациентов из группы демонстрируют быстрое прогрессирование почечной недостаточности, происходит значительное увеличение стандартных отклонений, тогда как средние значения для всей группы не увеличиваются или даже несколько снижаются, и исследователи делают вывод о стабилизации или даже об улучшении почечной функции. В этом случае последующий анализ данных не будет реально отражать происходящие изменения. Другой проблемой при быстром прогрессировании почечной недостаточности у отдельных пациентов является их выход из исследования до его завершения в связи с достижением терминальной стадии ХПН. По мере приближения к концу исследования группа пациентов постепенно уменьшается, и конечные средние значения не отражают прогрессирование ХПН в исходной группе больных. В этой ситуации средние значения на разных этапах исследования отражают состояние почечной функции у различного числа пациентов. График, построенный на основании этих данных, не будет отражать прогрессирование ХПН в группе в целом. По тем же причинам достаточно сложно провести статистический анализ полученных средних значений с помощью t-критерия Стьюдента. Таким образом, проблемы, неизбежно возникающие при оценке прямых маркеров без учета временных интервалов, делают этот метод малоинформативным для изучения прогрессирования ХПН. 2.2. Оценка прямых маркеров с учетом времени При оценке прогрессирования ХПН с помощью прямых маркеров наиболее часто прибегают к подсчету отклонения выбранного параметра в единицу времени, которое отражает темп снижения функции почек. При этом рассчитывается либо общее отклонение для группы, либо среднее значение отклонений каждого из пациентов группы. В последние годы большинство исследователей при изучении факторов прогрессирования прибегают к расчету темпа снижения СКФ, 1/Cr или СCr в единицу времени (год, месяц). В основе этого метода лежит предположение, что если имеет место прогрессирование ХПН, то любой маркер, отражающий СКФ, будет меняться линейно. Предполагаемая линейность означает, что все факторы прогрессирования: гипертензия, гиперлипидемия, гиперфосфатемия и другие - не изменяются в течение всего периода наблюдения. Пациенты с прогрессирующей ХПН это «условие» обычно не выполняют. Линейное снижение показателя 1/Cr отмечено только у 50% больных. Кроме того, при проведении регрессионного анализа рекомендовано придерживаться и другого условия: равномерного распределение значений параметра во времени. Обычно оно не соблюдается, и полученные значения концентрируются чаще всего у одного из концов линии регрессии, что сказывается на ее наклоне. 2.2.1. Общее отклонение показателя в исследуемой группе Можно рассчитать отклонение величины, отражающей СКФ, в единицу времени для группы пациентов и затем сравнить этот показатель в различных группах. Такая оценка не принимает во внимание пациентов, по тем или иным причинам выбывших из исследования, и больных с быстрым прогрессированием ХПН. 2.2.2. Среднее значение индивидуальных отклонений изучаемого параметра Альтернативным методом анализа прогрессирования ХПН является подсчет отклонений параметра в единицу времени для каждого пациента в исследуемой группе. Отклонения суммируются с последующим определением среднего значения и стандартного отклонения. Преимущество данного метода в том, что он позволяет решить, насколько снижается СКФ или другой маркер в единицу времени. Подсчет среднего значения отклонений в группе и стандартного отклонения позволяет стандартизировать исходную точку и учесть пациентов с быстрым и медленным прогрессированием почечной недостаточности. Если часть пациентов выбывает из-под наблюдения по причинам, способным повлиять на результаты исследования, то среднее значение индивидуальных отклонений конечной группы нельзя экстраполировать на исходную группу пациентов. Сравнение отклонений одного из прямых маркеров до и после начала лечения в единицу времени позволяет оценить влияние терапевтических вмешательств на прогрессирование ХПН. Однако этот метод приемлем только при соблюдении следующих условий: проспективное исследование, постоянное воздействие изучаемых факторов в течение всего периода наблюдения. 2.2.4. Карты прогрессирования При редких заболеваниях, таких как цистиноз или нефронофтиз, для описания естественного течения заболевания и влияния на него терапии можно использовать так называемые карты прогрессирования. Карты прогрессирования представляют собой центильные графики изменения выбранного прямого маркера в зависимости от возраста пациента. Построение и использование этих графиков основано на предположении, что каждое заболевание почек имеет свою собственную скорость прогрессирования, и любой пациент с ХПН, причиной которой является данное заболевание, будет придерживаться этого темпа развития болезни. Карты прогрессирования могут составляться на основании ретроспективного изучения значений креатинина сыворотки или любого другого маркера функции почек. Подобно центильным графикам роста детей эти карты показывают, совпадает ли индивидуальная скорость прогрессирования ХПН пациента с ранее обследованной контрольной группой. Можно использовать составленные карты следующим образом: наносить значения креатинина одного из пациентов на карту; подсчитывать число пациентов, прогрессирующих в пределах одного перцентиля; подсчитывать число больных, перешедших в соседний перцентиль, и следовательно демонстрирующих иной уровень прогрессирования; переносить данные о числе пациентов в том или ином перцентиле в таблицы с последующим анализом с помощью критерия Фишера или χ2 (cross tabulation analysis) С помощью карт прогрессирования можно оценить влияние терапии на прогрессирование ХПН. Рассмотрим пример по влиянию лечения цистамином на прогрессирование цистиноза. Если предположить, что цистамин замедляет прогрессирование цистиноза, то после начала лечения индивидуальные кривые креатинина пациентов должны пересекать линии перцентилей и стремиться в правую часть карты. По окончании исследования большинство пациентов переместится в правую половину центильного графика (50-100%). Заполнив таблицу и проверив предполагаемую гипотезу с помощью критерия Фишера и χ2, можно подтвердить эффективность терапии Тест Фишера: Р=0,0205; тест χ2: χ2=4,05, df=1, Р=0,0441; соотношение вероятностей 3,0; 95% доверительный интервал 1,02-9,2. Из приведенного примера видно, что анализ карты прогрессирования позволяет доказать эффективность терапии даже при небольшом числе пациентов в группе. В подобных случаях рекомендуется рассчитывать соотношение вероятностей и 95% доверительный интервал. При необходимости можно разделить пациентов контрольной группы по четырем центильным коридорам (0-25%, 25-50%, 50-75%, 75-100%). Эта процедура покажет число больных, которое ожидается в каждом коридоре по окончании исследования. В этом случае окончательная оценка результатов проводится с помощью теста χ2 или соотношения вероятностей и 95% доверительного интервала. Карты прогрессирования могут быть созданы не только для цистиноза и ювенильного нефронофтиза 1 типа, но и для других редких заболеваний почек. Однако надо помнить, что для составления карты необходима относительно большая контрольная группа пациентов и тщательный ретроспективный анализ данных, который оправдан при изучении редких заболеваний. Хотя при оценке прямых маркеров с учетом временных интервалов и не удается учесть пациентов, досрочно выбывших из исследования, несомненным преимуществом этого метода является то, что он учитывает скорость прогрессирования ХПН каждого пациента, при этом предпочтительнее использовать среднее значение индивидуальных отклонений прямого маркера в единицу времени, чем общее отклонение группы. Кроме того, этот метод позволяет оценить влияние терапии на прогрессирование почечной недостаточности. Недостатком метода является то, что он основан на условном предположении о постоянстве действия факторов прогрессирования. Карты прогрессирования удобны для оценки прогрессирования ХПН и влияния терапии на этот процесс при редких заболеваниях. 2.3. Оценка непрямых маркеров без учета времени наступления «конечной точки» Несмотря на нечеткость используемых конечных точек, непрямые маркеры рекомендуется использовать для оценки прогрессирования ХПН из-за удобства их последующего анализа. Простым способом изучения эффекта терапии на темп снижения функции почек является составление таблиц с проверкой достоверности различий с помощью теста Фишера, χ2, либо расчетом соотношения вероятностей и доверительных интервалов (cross tabulation analysis). Для составления таблицы необходимо подсчитать число пациентов, достигших «конечной точки», в каждой группе. Если число таких пациентов в графах таблицы меньше пяти, лучше использовать тест Фишера, во всех остальных случаях лучше применять тест χ2. Типичный пример использования метода таблиц для непрямых маркеров без учета времени наступления «конечной точки» представлен в таблице 6. Задачей исследования является оценка эффективности ингибиторов АПФ для замедления прогрессирования ХПН. Рабочая гипотеза сформулирована следующим образом: в группе пациентов, получающих терапию ингибиторами АПФ, меньше испытуемых достигнет терминальной стадии, чем в контрольной группе.
Таблица 6. Таблица для оценки эффективности терапии ингибиторами АПФ (пример)
Тест Фишера: Р=0,0007; тест χ2: χ2=9,8, df=1, Р=0,0017; соотношение вероятностей 3,27; 95% доверительный интервал 1,49-7,3. В приведенном примере лишь небольшая часть пациентов в группах достигла терминальной ХПН, но это не помешало выполнить адекватный статистический анализ для подтверждения рабочей гипотезы. Однако в такой ситуации рекомендуется рассчитывать соотношение вероятностей и доверительные интервалы. Несомненным достоинством этого метода является возможность его использования даже для небольшой группы пациентов. Основной недостаток - полное игнорирование времени, прошедшего от начала исследования до достижения пациентами «конечной точки». Метод не позволяет учесть более раннее или позднее достижение пациентами «конечных точек» в различных группах для оценки действия того или иного фактора во времени. 2.4. Оценка непрямых маркеров с учетом времени наступления «конечной точки» Для оценки времени наступления «конечной точки» используется расчет актуриальной (кумулятивной) выживаемости. Преимуществом этого метода является наглядное графическое изображение результатов в виде кривых выживаемости. Оценка кривых выживаемости позволяет по степени их наклона сравнить скорость прогрессирования в различных группах больных, но построенные кривые должны иметь доверительные интервалы, что позволит другим исследователям сравнить свои данные с ранее опубликованными результатами. Сравнение выживаемости в различных группах можно проводить параметрическими и непараметрическими методами. Влияние различных факторов, таких как артериальная гипертензия, терапия ингибиторами АПФ, потребление белка с пищей, можно оценить с помощью регрессионного анализа Кокса. Основным преимуществом этого подхода является учет всех пациентов, выбывших из исследования по причинам, не связанным с прогрессированием ХПН (смена места жительства, прекращение выполнения назначений) до его окончания и не достигших «конечной точки». Метод актуриальной выживаемости позволяет не игнорировать данные этих пациентов и использовать их для оценки прогрессирования почечной недостаточности в группе. Анализ выживаемости можно применять в большинстве исследований, в которых учитывается время наступления «конечной точки». Однако существует одно ограничение: сравнение кривых выживаемости возможно только после того, как около 70% пациентов достигнут «конечной точки». С точки зрения исследователя анализ на основе непрямых маркеров представляется слишком грубым из-за условности используемых «конечных точек». Однако он помогает получить ответы на прямые вопросы и не требует дорогостоящих методик для оценки прогрессирования ХПН. Со статистической точки зрения анализ выживаемости является наиболее удачным из всех несложных методов, применяемых для оценки скорости снижения почечных функций, так как он позволяет учесть выбывших из исследования пациентов и определить влияние факторов прогрессирования и проводимой терапии на темп снижения функций почек. 3. Рекомендации по методике выполнения исследования и оценке полученных данных 3.1. Описание естественного течения заболевания До начала планирования работы по оценке прогрессирования ХПН или эффективности терапии необходимо изучить данные о естественном течении заболевания почек. Естественное течение заболевания обычно оценивается либо с использованием непрямых маркеров, либо путем длительного наблюдения за функциональными параметрами (СКФ, Сr, 1/Cr) и составления карт прогрессирования. По этим данным можно будет определить длительность собственного исследования и необходимое число пациентов. В педиатрической практике вместо определения СКФ достаточно получить данные об уровне креатинина сыворотки, так как СКФ у детей подвержена большой вариабельности во времени, и ее определение сопряжено со сложностями при сборе мочи и финансовыми затратами. По значениям Сr рассчитываются специфичные для каждого заболевания отклонения Сr или показателя 1/Сr в единицу времени или составляются карты прогрессирования. 3.2. Краткосрочные исследования (длительность 1-2 года) Краткосрочные исследования редко бывают успешными, если используются для изучения скорости прогрессирования заболеваний почек и влияния на этот процесс терапевтических мероприятий. Неточность конечных результатов может быть обусловлена наличием функционального почечного резерва и непостоянным воздействием различных факторов, влияющих на прогрессирование ХПН. Если влияние факторов прогрессирования постоянно и пациенты не выбывают из исследования до его окончания, в краткосрочных исследованиях рекомендуется рассчитывать отклонения прямых маркеров в единицу времени. 3.3. Долгосрочные исследования (длительность более 2 лет) Точность результатов исследования напрямую зависит от его продолжительности. Для изучения эффективности терапии, направленной на замедление прогрессирования почечной недостаточности, необходимо планировать исследование длительностью не менее 4-5 лет. В этом случае для оценки полученных данных рекомендуется использовать составления карт прогрессирования или проводить анализ непрямых маркеров с расчетом актуриальной выживаемости. 3.4. Досрочный выход пациентов из исследования и влияние факторов прогрессирования Долгосрочные исследования позволяют избежать погрешностей, связанных с выходом пациентов из исследования до его окончания и изменением влияния различных факторов на течение заболевания. При использовании метода отклонений допускается гораздо больше условных предположений, чем при анализе непрямых маркеров, что снижает точность результатов. Расчет актуриальной выживаемости в сочетании с регрессионным анализом рекомендуется для повышения точности оценки прогрессирования ХПН и изучения влияния различных факторов на темп снижения функции почек. Заключение Анализ прогрессирования почечной недостаточности очень сложен, особенно если проводится учет пациентов, досрочно выбывших из исследования, и оценивается влияние факторов прогрессирования. Наилучшим методом анализа данных признается расчет актуриальной выживаемости в сочетании с регрессионным анализом. Данные истинной СКФ, как и любого прямого маркера функции почек, должны быть видоизменены в актуриальную выживаемость путем анализа времени достижения пациентами заранее выбранного значения. Возможно, самым простым способом оценки прогрессирования является подсчет числа пациентов, достигших условной «конечной точки» с последующим анализом с помощью таблиц с использованием критерия Фишера и χ2. Для редких заболеваний рекомендуется построение карт прогрессирования для последующего изучения влияние терапии на скорость прогрессирования почечной недостаточности.
Доступ к документам и консультации
от ведущих специалистов |