Этиологическая роль вируса папилломы человека в развитии рака шейки матки: генетические и патогенетические механизмы, возможности терапии и профилактики

Этиологическая роль вируса папилломы человека в развитии рака шейки матки: генетические и патогенетические механизмы, возможности терапии и профилактики

Геном вируса папилломы человека (ВПЧ) представлен циркулярной двуспиральной ДНК с молекулярной массой около 8 тыс. пар оснований, кодирующих всего 8 открытых рамок считывания. В процессе репликативного цикла геном ВПЧ экспрессирует от 8 до 10 белковых продуктов, и только для одного из них установлена ферментативная функция. Ранний белок Е1 обладает функциями АТФазы и хеликазы. Хеликаза представляет собой фермент, расплетающий ДНК, и является известной мишенью для лекарственных препаратов.

Учитывая относительную простоту генома ВПЧ, целесообразно рассмотреть его основные функции и продукты экспрессии. На рис. 1 приведена физическая карта генома ВПЧ-11, на которой видно, что 8 открытых рамок считывания кодируют 6 ранних белков и 2 поздних. Наиболее важными с точки зрения онкогенных потенций ВПЧ являются онкобелки Е5, Е6 и Е7. Белок Е4 взаимодействует с цитоскелетом эпителиальных клеток, что приводит к дезинтеграции клеточного скелета. Белки Е1 и Е2 представляют собой хеликазу и транскрипционный модулятор соответственно. Поздние белки H1 и Н2 относятся к капсидным белкам. В частности, H1 является основным капсидным белкам, а белок Н2 - минорным капсидным белком с ДНК-связывающими функциями [1, 2].

Следует подчеркнуть, что даже геном вируса гриппа, состоящий из 8 фрагментов РНК и кодирующий 10 белков, является в генетическом отношении более сложным. Однако несмотря на столь примитивную организацию генома ВПЧ, этот вирус представляет собой особую опасность своими отчетливо выраженными онкогенными потенциями [1-4].

Онкобелки ВПЧ

Онкобелок Е5

Онкобелок Е5 относится к белкам со слабой трансформирующей активностью в отношении клеток грызунов. При онкогенной трансформации клеток в своей активности он зависит от белка Е7. В настоящее время доказано, что иммортализация кератиноцитов происходит под влиянием белков Е5 и Е7. На основании детальных исследований вируса бычьей папилломы установлено, что белок Е5 нарушает процессы передачи клеточных сигналов на уровне лиганд-рецептор. В частности, фосфорилирование рецептора эпидермально-ростового фактора (EGF) значительно выше в присутствии EGF и Е5 по сравнению с физиологическими условиями, когда присутствует только EGF. Установлено, что белок Е5 способен к образованию комплексов с Н+ АТФазой вакуолей и может ингибировать повышение концентрации водородных ионов (рН) в эндосомах, что является необходимым условием для процессинга рецептора EGF при взаимодействии с лигандом, т.е. эпидермально-ростовым фактором.