Гемцитабин (Гемзар) и его место в современной противоопухолевой химиотерапии (Переводчикова Н.И.)

Гемцитабин (Гемзар) и его место в современной противоопухолевой химиотерапии

Переводчикова Н.И.

Гемцитабин (2-дезокси-2’,2)дифторцитидин моно хлорид) выпускаемый фармацевтической компанией Eli Lilly под названием Гемзар - один из наиболее популярных современных противоопухолевых препаратов, вошедших в клиническую практику за последнее десятилетие.

Выраженная противоопухолевая активность при ряде солидных опухолей (немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), рак поджелудочной железы, мочевого пузыря, молочной железы, яичников), удовлетворительная переносимость и возможность успешного комбинирования с другими противоопухолевыми препаратами послужили основанием к тому, что гемцитабин занял достойное место в арсенале цитостатиков, реально используемых в клинике.

Механизм действия, терапевтические режимы и переносимость Гемцитабина.

Гемцитабин является аналогом природного дезоксицитидина и представляет собой 2-дезокси-2’2’ди фторцитидин монохлорид.

Цитотоксическое действие гемцитабина обусловлено ингибированием синтеза ДНК ди- и трифосфатами гемцитабина, образующимися в процессе его внутриклеточного метаболизма.

Гемцитабин является неактивной формой препарата, которая активируется в клетке путем фосфорилирования до мононфосфата, затем дифосфата и трифосфата. Последние ингибируют процесс синтеза предшественников ДНК. Гемцитабин трифосфат включается в реплицирующуюся ДНК в S-фазе клеточного цикла. Он останавливает удлинение цепи ДНК и индуцирует апоптоз. Более того, гемцитабин ингибирует синтез ДНК, блокируя ДНК-полимеразы.

Стандартным режимом применения гемцитабина является его 30-минутная внутривенная инфузия в дозе 1000 мг/м2 еженедельно в течение 3 недель с последующим перерывом в 1 неделю, т.е. введение препарата в 1,8,15 дни 4-недельного курса, либо применение в дозе 1250 мг/м2 в 1 и 8 день 3-недельного цикла.

Фармакологические исследования показали, что цитостатическая активность гемцитабина определяется внутриклеточной концентрацией его трифосфата. Ферментом, лимитирующим скорость образования последнего, является дезоксицитидинкиназа, которая фосфорилирует гемцитабин до монофосфата. Дезоксицитидинкиназа, насыщаясь при концентрациях гемцитабина > 20 мкмоль/л, может терять активность. Оптимальное накопление трифосфата зависит от достижения в плазме такой концентрации гемцитабина, при которой будет полностью использована каталитическая способность дезоксицитидинкиназы, но не будет превышена концентрация насыщения.

Однако при стандартной 30-минутной инфузии 1000-1200 мг/м2 большую часть времени концентрация гемцитабина в плазме превышает концентрацию насыщения дезоксицитидинкиназы, что приводит к неполной субоптимальной активации гемцитабина.

Исследования последних лет показали, что с изменением темпа введения гемцитабина меняется его противоопухолевая активность и переносимость. Так, при 6-часовой инфузии максимально-переносимая доза (MTD) гемцитабина составляет 250-300 мг/м2, при 4-часовой - 400 мг/м2 [1].